Récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) et leurs partenaires:
modulateurs des douleurs chroniques
Joel Bockaert1, Membre de l’Académie des sciences,
Xavier Pichon2 Alain Eschalier2, Philippe Marin1 et Christine Courteix2
1 Institut de Génomique Fonctionnelle, Universités de Montpellier, CNRS UMR 5203, 34094Montpellier,
INSERM U661, 34094 Montpellier; 141 rue de la Cardonille, F-34094 Montpellier Cx 5
2 INSERM U 766, 630001 Clermont-Ferrand Cx 1, Univ Clermont1 UFR Pharmacie,
Univ Clermont1 UFR Medecine, BP 38, 28 Place Henri Dunant, 63001 Clermont-Ferrand Cx 1
Deux types majeurs de récepteurs assurent la transmission synaptique : 1) les récepteurs “canaux“ par exemple les récepteurs AMPA et NMDA (transmission glutamatergique) qui ont une action de l’ordre de la milliseconde et sont impliqués dans les fonctions rapides du système nerveux dont la transmission douloureuse 2) les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) à 7 domaines transmembranaires qui activent des protéines G , elles-mêmes stimulant ou inhibant la production de seconds messagers (cAMP, inositol triphosphate , Ca2+, etc..) ou l’activité de canaux ioniques (Ca2+, K+) . Ce sont des récepteurs à action lente (secondes, minutes) impliqués dans la modulation de la transmission synaptique (états de l’humeur par exemple ou modulateurs de la sensation douloureuse aiguë ou chronique de type inflammatoire ou neuropathique. Ces RCPGs sont aux nombre de 360 sans compter les récepteurs olfactifs au nombre de 500 à 1000 selon les espèces. Parmi ces récepteurs on trouve des récepteurs majeurs de la transmission nociceptive comme les récepteurs de la substance P (pro-nociceptifs) ou aux opiacés (anti-nociceptifs). Nous décrirons ici le rôle modulateurs des RCPGs dans la régulation des douleurs chroniques inflammatoires (sensibilisation périphérique et centrale) et neuropathiques pour lesquelles peu de traitements sont disponibles. Les antidépresseurs tricycliques (inhibiteurs de la re-capture de noradrénaline) constituent l’un des traitements de référence des douleurs neuropathiques, alors que les inhibiteurs spécifiques de la re-capture de sérotonine (ISRS), mieux tolérés, ont une efficacité limitée.Cette activité modeste pourrait être due à une atteinte fonctionnelle des récepteurs sérotoninergiques participant au contrôle spinal de la nociception, parmi lesquels le récepteur 5-HT2A, impliqués dans l’effet analgésique des antidépresseurs. Ce récepteur interagit avec un groupe de protéines à domaines PDZ (formant un complexe ou « réceptosome ») capables de moduler ses propriétés de transduction du signal. Certaines protéines à domaines PDZ associées au récepteur NMDA (PSD-95, PSD-95) sont également impliquées dans les mécanismes centraux de la douleur neuropathique et inflammatoire.
Nous montrons, chez le rat diabétique, que le découplage des récepteurs 5-HT2A utilisant des peptides perméants) de ses protéines d’association à domaine PDZ (par exemple PDS-95) « resensibilise » ces récepteurs et réduit les douleurs neuropathiques. De plus, ce découplage augmente de manière spectaculaire l’effet anti-hyperalgique des ISRS. Le découplage des récepteurs 5-HT2A de leurs protéines d’association (entre autres PSD-95), comme le découplage des récepteurs NMDA avec leurs propres protéines d’association (PSD-95 et Src : voir Nature médecine 14 : 1325-1332, 2008) constituent de nouvelles cibles thérapeutiques des douleurs chroniques.
mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h
Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris
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