Génomique et génétique dans la douleur

Equipe WWW-Sante.com — Wed, 29 Apr 2009 16:38:31 +0000

Génomique et génétique des systèmes impliqués dans la douleur
Isabelle Decosterd,
Unité d’antalgie & Unité de recherche douleur, Service d’anesthésiologie & Département de Biologie Cellulaire et de Morphologie, Université de Lausanne, Suisse
Nous ne sommes pas tous égaux face à la douleur. La sensation et l’émotion désagréable que représente la douleur sera différente en fonction, entre autres, de notre patrimoine génétique ainsi que de la modulation d’expression des gènes survenant dans le cadre d’un traumatisme ou d’une maladie initiatrice de la douleur. Ces altérations vont contribuer pour certaines à la persistance de la douleur dans le temps, ceci même après guérison de la pathologie de base. Actuellement la douleur chronique est ainsi considérée comme l’expression d’une dysfonction du système nerveux et les nouvelles thérapeutiques n’ont plus pour but une analgésie mais se tournent vers de nouvelles cibles moléculaires pouvant restaurer une fonction normale du système nerveux.
Les récents travaux de génétique humaine et de génomique proposent ces nouvelles cibles thérapeutiques. Il est établi que des associations entre polymorphisme génétique sur les récepteurs aux opiacés μ (mu) et δ (delta), les nocicepteurs à la température (Transient recepteur potential V1 et A1) et les voies métaboliques des analgésiques (cytochrome P450 2D6) contribuent à des seuils différents de perception de la douleur ou altèrent la réponse aux opioïdes. De plus, en partant de travaux translationnels de l’animal de laboratoire à l’homme, les groupes de CJ Woolf et MB Max ont récemment identifié un polymorphisme décrit comme protecteur face à la chronicisation de la pathologie douloureuse chez environ 15 % de la population. En effet une altération de fonction de l’enzyme GTP cyclohydrolase GCH1 élève le seuil de la douleur et est associée avec une meilleure évolution quant à la persistance de la douleur après discectomie (décompression chirurgicale lors d’une hernie discale).
La transmission du potentiel d’action dans les neurones nociceptifs est en relation avec l’activité des canaux sodiques voltage-dépendants, et en particulier l’isoforme Nav1.7. Des mutations avec perte de fonction ou gain de fonction de ce canal vont conduire à une absence congénitale de perception de la douleur ou à des maladies douloureuses graves, rebelles aux traitements, comme l’erythermalgie ou au syndrome de douleur extrême paroxystique. Nous nous intéressons particulièrement à des molécules pouvant réguler l’activité de canal et certains de nos nouveaux résultats seront présentés pendant cet exposé.
Nous avons étudié aussi dans un modèle animal de douleur neuropathique par combinaison d’analyse à large spectre (microarray) et microdissection au laser les altérations d’expression des gènes. Cette analyse s’est faite dans les neurones nociceptifs lésés et non-lésés ainsi que dans les zones de projection centrales de la corne dorsale de ces deux populations neuronales. Plus de mille gènes « bougent » dans chacune de ces conditions par rapport aux contrôles. Le résultat le plus intéressant montre une altération importante des processus immunitaires et inflammatoires centraux dans les régions de projection des nerfs lésés suggérant une contribution majeure de la glie aux symptômes douloureux. En parallèle, dans les zones de projection des nerfs non-lésés, les altérations se retrouvent dans des familles de gènes responsables de la communication neuronale. Ces résultats suggèrent une implication importante de la moelle épinière dans les symptômes de douleur extra-territoriale comme les allodynies (perception douloureuse lors d’un stimulus normalement non douloureux) et hyperalgésies (perception douloureuse exagérée). Nous espérons par ces travaux et l’étude des gènes cibles que nous avons identifiés, apporter de nouvelles cibles thérapeutiques permettant, pour le futur, une restauration d’une fonction normale du système de transmission, de modulation et de perception de la douleur.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris

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