Régulation et contrôle de la nociception par les systèmes opioides
Bernard P. ROQUES, Membre de l’Académie des sciences
Professeur Emérite de l’Université Paris Descartes,
Pharmaleads SAS, 11 rue Watt, 75013 Paris.
Les peptides opioïdes endogènes enképhalines sont secrétés dans toutes les structures centrales et périphériques à proximité des récepteurs opioïdes mu et/ou delta [1]. Ces effecteurs endogènes sont à la fois plus affins que la morphine et plus efficaces sur le plan pharmacologique. Par ailleurs leur libération est basale ou tonique (par exemple sous l’influence d’une douleur) et ce, spécifiquement dans les structures impliquées dans le contrôle de ce stimulus à l’encontre de la morphine qui, molécule exogène, inonde de manière ubiquitaire tous les récepteurs opioides concernés ou pas par un stimulus donné (nociceptif par exemple). Ces données montrent l’intérêt d’utiliser ces opioïdes endogènes pour réduire voire éliminer les influx nociceptifs et accéder ainsi à un contrôle physiologique de la douleur [revue dans 2]. Néanmoins ces modulateurs naturels de la douleur ont une durée d’action extrêmement courte (< 5 mn). Nous avons donc proposé le concept d’inhibiteurs mixtes, molécules capables de bloquer les deux métallopeptidases (néprilysine et aminopeptidase N) qui inactivent par clivage les enképhalines [2,3]. Récemment l’un de ces inhibiteurs, PL37, a été développé chez Pharmaleads. Cette molécule possède une excellente biodisponibilité orale et s’est montrée très efficace sur les modèles animaux prédictifs les plus couramment utilisés dans l’exploration des douleurs neuropathiques et neuroinflammatoires : ligature partielle du sciatique, rat diabétique, douleur induite par la vincristine, test à la formaline (1ère phase) et douleur provoquée par administration tibiale de cellules tumorales [4]. Dans tous ces modèles, la réponse à des doses per os de 12 à 50 mg/kg est antagonisée par le méthyl naloxonium, antagoniste opioïde incapable d’entrer dans le cerveau, suggérant la prépondérance du contrôle nociceptif par le système enképhalinergique périphérique [5]. On observe de plus une très puissante synergie avec la gabapentine démontrée par étude isobolographique. Les études précliniques réglementaires ont démontré l’absence de toxicité aux doses prévues chez l’homme ainsi que l’absence des principaux effets secondaires de la morphine (tolérance, dépression respiratoire, constipation, sédation …). L’ensemble de ces résultats a conduit à l’autorisation par l’AFSSAPS d’un essai de phase I qui va débuter Cette démarche est l’aboutissement d’un long travail qui replace le contrôle de la douleur dans une perspective physiologique [6] et pourrait constituer l’avancée espérée dans le développement d’un nouvel analgésique actif sur les douleurs chroniques. Celle-ci sera menée par les laboratoires Debiopharm qui ont acquis la licence de cet inhibiteur mixte désormais dénommé Debio0827.
[1] Waksman G et al. (1986) Comparative distribution of the neutral endopeptidase “enkephalinase” and mu and delta opioid receptors in rat brain by autoradiography, Proc. Natl. Acad. Sci. 83:7-13.
[2] Roques BP et al. (1993) Neutral endopeptidase 24.11. Structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology, Pharmacol. Rev. 95(20) :87-146.
[3] Chen X et al. (1998) Aminophosphinic inhibitors as transition state analogues of enkephalin-degrading enzymes : A new class of central analgesics, Proc. Natl. Acad. Sci. 95(20) :12028-12033.
[4] Ménendez L et al. (2008) Inhibition of osteosarcoma-induced thermal hyperalgesia in mice by the orally active dual enkephalinase inhibitor PL37. Potentiation by gabapentin, Eur. J. Pharmacol., 296 :50-55.
[5] Stein C et al. (2003) Attacking pain at its source : new perspective on opioids. Nature Med. 9 :1003-1008
[6] Roques BP (2000) Novel approaches to targeting neuropeptide systems. Trends Pharmacol. Sci. 21 :475-483.
mardi 5 mai 2009, de 9h30 Ã 18h
Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris