Nouvelle chronique du mois de septembre sur l’ostéoporose de S. Plante : Les mauvaises informations sur l’ostéoporose

L’ostéoporose représente simplement une diminution de la densité osseuse que l’on observe lors d’examens médicaux tels que l’ostéodensitométrie. L’ostéoporose n’est en aucun cas reliée à quelque douleur que ce soit. Le tissu osseux se forme jusqu’à l’âge de 35 ans approximativement et par la suite, il perd graduellement sa densité osseuse. C’est un processus tout à fait normal de vieillissement. Donc, à un certain âge, l’os devient plus fragile et est plus susceptible de se fracturer lors d’une chute, par exemple. Mais cette fragilisation de l’os est un processus normal et n’est pas source de douleur. Le fait de croire que vos os sont fragiles vous amène à craindre de vous blesser davantage et fixe votre attention sur ce problème. N’oubliez jamais que vos pensées créent votre réalité. Si vous êtes craintifs de vous faire mal ou moindre geste parce que vous vous croyez fragiles, vous maximisez vos chances de vous blesser. Les tibétains et les peuples asiatiques vivent pourtant beaucoup plus longtemps que nous et n’ont pas ce genre de préoccupation.
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De la nociception à la douleur de l’homme :
la douleur dans la relation médecin-malade
Jean Cambier

Membre de l’Académie nationale de médecine

Des gestes invasifs sont réalisés sous hypnose. Une telle mobilisation des dispositifs anti nociceptifs est l’illustration des déterminants psychologiques qui personnalisent la relation médicale. La douleur-maladie, vécue dans la durée, tend à imprimer sa marque exclusive à la vie du patient. Tout en dévoilant l’inégalité de la tolérance à la douleur, le comportement du patient se plie aux réactions de l’entourage. C’est, en premier lieu, au médecin que s’adresse le malade. S’interroger sur les facteurs inconscients qui interviennent dans une telle confrontation revient à se pencher sur l’effet placebo
Les régions du cerveau activées lors d’une analgésie-placebo sont les mêmes que celles qui le sont par les opiacés, le degré d’activation variant suivant que le sujet est haut ou bas répondeur. L’action attribuée à un médicament ou à toute autre intervention médicale à visée thérapeutique lui appartient pour une part. Cette part varie avec la personnalité et les expériences antérieures du patient mais aussi suivant la conduite de l’expérimentation au point qu’une parole malencontreuse, la présentation maladroite du protocole, les explications relatives au consensus préalable, une rumeur critique relative à l’essai peuvent générer un effet « nocebo ». L’effet placebo qui révèle la confiance et l’attente du patient engage en retour la personnalité du thérapeute.
Chaque médication a ses indications. Chaque fois qu’il est possible, elle s’inscrit dans un programme d’animation : kinésithérapie, ergothérapie voire hydrothérapie ou cures thermales. Pour établir ce programme, le praticien peut faire appel à une consultation spécialisée. Tout centre spécialisé a une vocation de recherche. Pour expérimenter, il faut classer les patients. Or la douleur chronique supporte mal les étiquettes. La démarche qui retient les points communs a pour effet de négliger ce qui fait le propre de la douleur de chacun. La qualité de la relation médecin-malade risque d’en souffrir.
La Société se mobilise contre la douleur, notre réunion en témoigne. Mais n’oublions pas que l’appel du patient est adressé en personne à celui ou à ceux qui ont mission de le soulager. Outre l’arsenal thérapeutique, chacun de ces intervenants dispose d’un « pouvoir de guérir » qui, pour l’acte médical, constitue un complément de valeur ajoutée.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris

Traitement de la douleur chronique par stimulation corticale (efficacité et mécanismes d’action)
Jean-Pascal Lefaucheur, Professeur, Service de Physiologie – Explorations Fonctionnelles,
Hôpital Henri Mondor, Créteil, France
Les douleurs neuropathiques, liées à une lésion du système nerveux périphérique et/ou central, sont difficiles à traiter. Le traitement pharmacologique repose principalement sur les anticonvulsivants et les antidépresseurs. En cas d’échec, les techniques de neurostimulation, totalement conservatrices et réversibles, représentent une alternative thérapeutique majeure. La neuromodulation analgésique peut s’exercer à trois niveaux: médullaire, cérébral profond, ou cortical. La stimulation médullaire (colonnes dorsales de la moelle) est proposée pour contrôler des douleurs secondaires à des lésions nerveuses périphériques incomplètes, notamment les douleurs radiculaires liées aux échecs de la chirurgie du dos. La stimulation cérébrale profonde, s’appliquant principalement aux noyaux sensitifs du thalamus, est invasive et n’est plus pratiquée en dehors de quelques centres spécialisés. En revanche, la stimulation du cortex précentral (moteur) tend à se développer et s’adresse théoriquement à toute douleur neuropathique chronique rebelle. Les premières études montrant un effet antalgique de la stimulation chronique du cortex moteur au moyen d’électrodes implantées chirurgicalement (dans l’espace épidural) ont été rapportées en 1991-1993 chez des patients présentant des douleurs centrales thalamiques ou des douleurs trigéminales neuropathiques. L’efficacité de la stimulation du cortex moteur a maintenant été confirmée par une vingtaine d’études portant sur plusieurs centaines de patients. Cette efficacité dépend en grande partie de la qualité du positionnement des électrodes épidurales dans le territoire cortical homotopique à la douleur. Par ailleurs, des effets antalgiques transitoires ont également été obtenus par la stimulation magnétique transcrânienne répétitive du cortex, une méthode non-invasive de modulation de l’activité corticale, de plus en plus étudiée comme nouvel outil de neuromodulation thérapeutique.
Les mécanismes d’action impliqués dans les effets antalgiques de la stimulation du cortex moteur mettent en jeu de façon certaine des structures à distance du site de stimulation. Ces structures appartiennent au système limbique (gyrus cingulaire, cortex orbito-frontal) ou aux voies descendantes inhibitrices de la nociception (thalamus, tronc cérébral, moelle). En effet, la neurostimulation implantée, quelle qu’elle soit, affecte préférentiellement les fibres de passage, interneuronales, plutôt que les corps cellulaires neuronaux. Les modélisations concernant la stimulation du cortex moteur à visée antalgique font état d’une activation essentiellement cathodale des axones orientés parallèlement à la surface corticale, localisés dans les couches les plus superficielles du cortex cérébral. Les neuromédiateurs impliqués seraient l’acide gamma-amino-butyrique ou les opioïdes. La stimulation corticale semble aussi bien agir sur les aspects sensori-discriminatifs qu’affectivo-émotionnels de la douleur chronique, peut-être en fonction des mécanismes préférentiellement impliqués dans les syndromes douloureux présentés par les patients.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris

Récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) et leurs partenaires:
modulateurs des douleurs chroniques
Joel Bockaert1, Membre de l’Académie des sciences,
Xavier Pichon2 Alain Eschalier2, Philippe Marin1 et Christine Courteix2
1 Institut de Génomique Fonctionnelle, Universités de Montpellier, CNRS UMR 5203, 34094Montpellier,
INSERM U661, 34094 Montpellier; 141 rue de la Cardonille, F-34094 Montpellier Cx 5
2 INSERM U 766, 630001 Clermont-Ferrand Cx 1, Univ Clermont1 UFR Pharmacie,
Univ Clermont1 UFR Medecine, BP 38, 28 Place Henri Dunant, 63001 Clermont-Ferrand Cx 1
Deux types majeurs de récepteurs assurent la transmission synaptique : 1) les récepteurs “canaux“ par exemple les récepteurs AMPA et NMDA (transmission glutamatergique) qui ont une action de l’ordre de la milliseconde et sont impliqués dans les fonctions rapides du système nerveux dont la transmission douloureuse 2) les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) à 7 domaines transmembranaires qui activent des protéines G , elles-mêmes stimulant ou inhibant la production de seconds messagers (cAMP, inositol triphosphate , Ca2+, etc..) ou l’activité de canaux ioniques (Ca2+, K+) . Ce sont des récepteurs à action lente (secondes, minutes) impliqués dans la modulation de la transmission synaptique (états de l’humeur par exemple ou modulateurs de la sensation douloureuse aiguë ou chronique de type inflammatoire ou neuropathique. Ces RCPGs sont aux nombre de 360 sans compter les récepteurs olfactifs au nombre de 500 à 1000 selon les espèces. Parmi ces récepteurs on trouve des récepteurs majeurs de la transmission nociceptive comme les récepteurs de la substance P (pro-nociceptifs) ou aux opiacés (anti-nociceptifs). Nous décrirons ici le rôle modulateurs des RCPGs dans la régulation des douleurs chroniques inflammatoires (sensibilisation périphérique et centrale) et neuropathiques pour lesquelles peu de traitements sont disponibles. Les antidépresseurs tricycliques (inhibiteurs de la re-capture de noradrénaline) constituent l’un des traitements de référence des douleurs neuropathiques, alors que les inhibiteurs spécifiques de la re-capture de sérotonine (ISRS), mieux tolérés, ont une efficacité limitée.Cette activité modeste pourrait être due à une atteinte fonctionnelle des récepteurs sérotoninergiques participant au contrôle spinal de la nociception, parmi lesquels le récepteur 5-HT2A, impliqués dans l’effet analgésique des antidépresseurs. Ce récepteur interagit avec un groupe de protéines à domaines PDZ (formant un complexe ou « réceptosome ») capables de moduler ses propriétés de transduction du signal. Certaines protéines à domaines PDZ associées au récepteur NMDA (PSD-95, PSD-95) sont également impliquées dans les mécanismes centraux de la douleur neuropathique et inflammatoire.
Nous montrons, chez le rat diabétique, que le découplage des récepteurs 5-HT2A utilisant des peptides perméants) de ses protéines d’association à domaine PDZ (par exemple PDS-95) « resensibilise » ces récepteurs et réduit les douleurs neuropathiques. De plus, ce découplage augmente de manière spectaculaire l’effet anti-hyperalgique des ISRS. Le découplage des récepteurs 5-HT2A de leurs protéines d’association (entre autres PSD-95), comme le découplage des récepteurs NMDA avec leurs propres protéines d’association (PSD-95 et Src : voir Nature médecine 14 : 1325-1332, 2008) constituent de nouvelles cibles thérapeutiques des douleurs chroniques.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris

Régulation et contrôle de la nociception par les systèmes opioides
Bernard P. ROQUES, Membre de l’Académie des sciences
Professeur Emérite de l’Université Paris Descartes,
Pharmaleads SAS, 11 rue Watt, 75013 Paris.

Les peptides opioïdes endogènes enképhalines sont secrétés dans toutes les structures centrales et périphériques à proximité des récepteurs opioïdes mu et/ou delta [1]. Ces effecteurs endogènes sont à la fois plus affins que la morphine et plus efficaces sur le plan pharmacologique. Par ailleurs leur libération est basale ou tonique (par exemple sous l’influence d’une douleur) et ce, spécifiquement dans les structures impliquées dans le contrôle de ce stimulus à l’encontre de la morphine qui, molécule exogène, inonde de manière ubiquitaire tous les récepteurs opioides concernés ou pas par un stimulus donné (nociceptif par exemple). Ces données montrent l’intérêt d’utiliser ces opioïdes endogènes pour réduire voire éliminer les influx nociceptifs et accéder ainsi à un contrôle physiologique de la douleur [revue dans 2]. Néanmoins ces modulateurs naturels de la douleur ont une durée d’action extrêmement courte (< 5 mn). Nous avons donc proposé le concept d’inhibiteurs mixtes, molécules capables de bloquer les deux métallopeptidases (néprilysine et aminopeptidase N) qui inactivent par clivage les enképhalines [2,3]. Récemment l’un de ces inhibiteurs, PL37, a été développé chez Pharmaleads. Cette molécule possède une excellente biodisponibilité orale et s’est montrée très efficace sur les modèles animaux prédictifs les plus couramment utilisés dans l’exploration des douleurs neuropathiques et neuroinflammatoires : ligature partielle du sciatique, rat diabétique, douleur induite par la vincristine, test à la formaline (1ère phase) et douleur provoquée par administration tibiale de cellules tumorales [4]. Dans tous ces modèles, la réponse à des doses per os de 12 à 50 mg/kg est antagonisée par le méthyl naloxonium, antagoniste opioïde incapable d’entrer dans le cerveau, suggérant la prépondérance du contrôle nociceptif par le système enképhalinergique périphérique [5]. On observe de plus une très puissante synergie avec la gabapentine démontrée par étude isobolographique. Les études précliniques réglementaires ont démontré l’absence de toxicité aux doses prévues chez l’homme ainsi que l’absence des principaux effets secondaires de la morphine (tolérance, dépression respiratoire, constipation, sédation …). L’ensemble de ces résultats a conduit à l’autorisation par l’AFSSAPS d’un essai de phase I qui va débuter Cette démarche est l’aboutissement d’un long travail qui replace le contrôle de la douleur dans une perspective physiologique [6] et pourrait constituer l’avancée espérée dans le développement d’un nouvel analgésique actif sur les douleurs chroniques. Celle-ci sera menée par les laboratoires Debiopharm qui ont acquis la licence de cet inhibiteur mixte désormais dénommé Debio0827.

[1] Waksman G et al. (1986) Comparative distribution of the neutral endopeptidase “enkephalinase” and mu and delta opioid receptors in rat brain by autoradiography, Proc. Natl. Acad. Sci. 83:7-13.
[2] Roques BP et al. (1993) Neutral endopeptidase 24.11. Structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology, Pharmacol. Rev. 95(20) :87-146.
[3] Chen X et al. (1998) Aminophosphinic inhibitors as transition state analogues of enkephalin-degrading enzymes : A new class of central analgesics, Proc. Natl. Acad. Sci. 95(20) :12028-12033.
[4] Ménendez L et al. (2008) Inhibition of osteosarcoma-induced thermal hyperalgesia in mice by the orally active dual enkephalinase inhibitor PL37. Potentiation by gabapentin, Eur. J. Pharmacol., 296 :50-55.
[5] Stein C et al. (2003) Attacking pain at its source : new perspective on opioids. Nature Med. 9 :1003-1008
[6] Roques BP (2000) Novel approaches to targeting neuropeptide systems. Trends Pharmacol. Sci. 21 :475-483.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

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Génomique et génétique des systèmes impliqués dans la douleur
Isabelle Decosterd,
Unité d’antalgie & Unité de recherche douleur, Service d’anesthésiologie & Département de Biologie Cellulaire et de Morphologie, Université de Lausanne, Suisse
Nous ne sommes pas tous égaux face à la douleur. La sensation et l’émotion désagréable que représente la douleur sera différente en fonction, entre autres, de notre patrimoine génétique ainsi que de la modulation d’expression des gènes survenant dans le cadre d’un traumatisme ou d’une maladie initiatrice de la douleur. Ces altérations vont contribuer pour certaines à la persistance de la douleur dans le temps, ceci même après guérison de la pathologie de base. Actuellement la douleur chronique est ainsi considérée comme l’expression d’une dysfonction du système nerveux et les nouvelles thérapeutiques n’ont plus pour but une analgésie mais se tournent vers de nouvelles cibles moléculaires pouvant restaurer une fonction normale du système nerveux.
Les récents travaux de génétique humaine et de génomique proposent ces nouvelles cibles thérapeutiques. Il est établi que des associations entre polymorphisme génétique sur les récepteurs aux opiacés μ (mu) et δ (delta), les nocicepteurs à la température (Transient recepteur potential V1 et A1) et les voies métaboliques des analgésiques (cytochrome P450 2D6) contribuent à des seuils différents de perception de la douleur ou altèrent la réponse aux opioïdes. De plus, en partant de travaux translationnels de l’animal de laboratoire à l’homme, les groupes de CJ Woolf et MB Max ont récemment identifié un polymorphisme décrit comme protecteur face à la chronicisation de la pathologie douloureuse chez environ 15 % de la population. En effet une altération de fonction de l’enzyme GTP cyclohydrolase GCH1 élève le seuil de la douleur et est associée avec une meilleure évolution quant à la persistance de la douleur après discectomie (décompression chirurgicale lors d’une hernie discale).
La transmission du potentiel d’action dans les neurones nociceptifs est en relation avec l’activité des canaux sodiques voltage-dépendants, et en particulier l’isoforme Nav1.7. Des mutations avec perte de fonction ou gain de fonction de ce canal vont conduire à une absence congénitale de perception de la douleur ou à des maladies douloureuses graves, rebelles aux traitements, comme l’erythermalgie ou au syndrome de douleur extrême paroxystique. Nous nous intéressons particulièrement à des molécules pouvant réguler l’activité de canal et certains de nos nouveaux résultats seront présentés pendant cet exposé.
Nous avons étudié aussi dans un modèle animal de douleur neuropathique par combinaison d’analyse à large spectre (microarray) et microdissection au laser les altérations d’expression des gènes. Cette analyse s’est faite dans les neurones nociceptifs lésés et non-lésés ainsi que dans les zones de projection centrales de la corne dorsale de ces deux populations neuronales. Plus de mille gènes « bougent » dans chacune de ces conditions par rapport aux contrôles. Le résultat le plus intéressant montre une altération importante des processus immunitaires et inflammatoires centraux dans les régions de projection des nerfs lésés suggérant une contribution majeure de la glie aux symptômes douloureux. En parallèle, dans les zones de projection des nerfs non-lésés, les altérations se retrouvent dans des familles de gènes responsables de la communication neuronale. Ces résultats suggèrent une implication importante de la moelle épinière dans les symptômes de douleur extra-territoriale comme les allodynies (perception douloureuse lors d’un stimulus normalement non douloureux) et hyperalgésies (perception douloureuse exagérée). Nous espérons par ces travaux et l’étude des gènes cibles que nous avons identifiés, apporter de nouvelles cibles thérapeutiques permettant, pour le futur, une restauration d’une fonction normale du système de transmission, de modulation et de perception de la douleur.

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

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Vivre sans la douleur
Nicolas Danziger
Département de Neurophysiologie Clinique, Consultation de la Douleur et INSERM U713, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris
L’insensibilité congénitale à la douleur (ICD) est un syndrome clinique très rare qui se caractérise dans sa forme la plus sévère par une diminution radicale ou une absence totale de sensation douloureuse depuis la naissance.
Une telle pathologie suscite un intérêt souvent mêlé d’une certaine fascination. Le rôle fondamental de la douleur comme signal d’alarme contribuant à la survie de l’espèce, l’enracinement profond de sa signification symbolique dans le registre religieux, la crainte qu’elle inspire à tout être humain comme marque de sa vulnérabilité donnent à la représentation d’un « homme sans douleur » une connotation à la fois magique et inquiétante.
En même temps, l’insensibilité congénitale à la douleur constitue une situation particulièrement intéressante pour le clinicien et le chercheur, dans la mesure où elle permet d’appréhender certains mécanismes neurophysiologiques de la nociception ainsi que des aspects psychologiques de l’expérience douloureuse rarement abordés dans le champ de la médecine.
A partir du cas de certains patients et à travers l’exposé de nos propres recherches, nous évoquerons en particulier des questions telles que les liens entre douleur corporelle et douleur psychique, l’importance de la douleur dans la constitution de l’image corporelle et son rôle dans la représentation de la douleur d’autrui.

La douleur : comprendre la douleur pour la maîtriser

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h

Académie des sciences, Grande salle des séances, Institut de France, 23 quai de Conti, 75 006 Paris

L’Imagerie de la douleur
Antony Jones
Neuro-Rheumatology, Human Pain Research Group, Salford – Manchester, U.K.
Les différentes méthodes d’imagerie fonctionnelle cérébrale nous ont aidé à comprendre les mécanismes de la douleur chez l’homme et à identifier le réseau neuronal, ou ‘matrice’ cérébrale, qui nous permettent de percevoir la douleur. Nous commençons maintenant à comprendre la fonction de ce réseau, et la complexité de l’expérience douloureuse, normale et patho-physiologique. Par exemple, comment est-il possible qu’une personne souffrant d’arthrite ressente le même niveau de douleur que celle perçue par une personne atteinte de fibromyalgie, processus qui ne produit pas de dommage tissulaire ?
Cette matrice de la douleur est divisée en deux parties. Une partie est spécialisée dans la localisation de la douleur et l’autre partie gère les réponses émotionnelles à la douleur. Cette dernière possède une forte densité de récepteurs pour les opiacés naturels (telle que enképhalines et β-endorphine). Nous avons développé une technique pour visualiser la réponse aux opiacés endogènes et nous avons établi que ce système est activé au cours des douleurs arthritique et neuropathique. Ceci nous donne la possibilité d’élaborer de nouveaux traitements pour augmenter la puissance de ce système, par exemple en utilisant les inhibiteurs d’enképhalines dont nous entendrons parler au cours de cette séance. L’avantage des opiacés en général pour les gens souffrant d’arthrite est qu’on peut diminuer la souffrance sans réduire l’information discriminative, qui est essentielle pour préserver l’articulation.
La perception de la douleur dépend d’un contexte psychologique dans lequel on trouve : mémoire, anticipation, attention et contexte émotionnel. Par exemple, nous avons démontré que l’anticipation est plus importante que la puissance du stimulus pour percevoir l’intensité émotionnelle de la douleur. Ces effets sont dépendants des certitudes et des croyances. Nous avons récemment démontré que les effets analgésiques du “placebo” sont très dépendants du niveau d’anticipation et du caractère des témoins. Il est établi que, au moins une partie de ces effets analgésiques du placebo dépend de l’activité du système opiacé endogène.
Ce phénomène “placebo” pose un problème pour l’évaluation de la réponse aux substances analgésiques et devrait nous aider à développer des essais de thérapies plus efficaces, mais peut-être également à augmenter les effets du placebo en clinique.
Finalement, il est nécessaire de confronter les problèmes posés par la douleur patho-physiologique rencontrée dans la douleur neuropsychologique et neuropathique.
Récemment on a mis en évidence que les douleurs comme la fibromyalgie sont étroitement liées aux détresses psychologiques bien que les mécanismes ne soient pas clairement identifiés. Des évidences issues de notre laboratoire suggèrent que ces malades ont des difficultés à moduler l’attention portée à la douleur, par comparaison avec les personnes qui n’en souffrent pas ou qui souffrent de maladies arthritiques. Ces observations peuvent nous donner des indications sur les mécanismes initiaux de ce type de douleur. Avec nos collègues, nous avons commencé à étudier les mécanismes neuropharmacologiques de certains processus douloureux mettant en évidence de manière préliminaire un dysfonctionnement des systèmes dopaminergique et opiacé. La dernière observation est particulièrement intéressante car il y a trois études chez des patients souffrant de douleur issue d’un post-infarctus cérébral qui ont démontré une diminution de l’expression des récepteurs opiacés dans la matrice sensorielle de la douleur.
En conclusion, on commence à percevoir l’organisation cognitive mise en jeu dans perception de la douleur chez l’homme.

La douleur : comprendre la douleur pour la maîtriser

mardi 5 mai 2009, de 9h30 à 18h